界面新聞?dòng)浾?| 李科文
界面新聞編輯 | 謝欣
2月18日，據(jù)港交所公告 ，真實(shí)生物已遞表港交所主板。據(jù)招股書 ，中金公司擔(dān)任真實(shí)生物獨(dú)家保薦人 。
這并非真實(shí)生物沖擊資本市場(chǎng) 。早在三年前，2022年 ，真實(shí)生物曾試圖依靠“成人新冠治療藥物 ”阿茲夫定登陸港交所 ，但最終未能如愿。
如今三年時(shí)間過去，真實(shí)生物再次啟動(dòng)上市計(jì)劃 。市場(chǎng)環(huán)境已然不同，但真實(shí)生物的依靠還是只有阿茲夫定 。真實(shí)生物能否成功敲鐘 ，仍面臨諸多不確定因素。
據(jù)招股書 ，2023年 、2024年，真實(shí)生物實(shí)現(xiàn)營(yíng)收3.44億元 、2.37億元 ，實(shí)現(xiàn)凈利潤(rùn)-7.84億元和-4004.2萬元。
真實(shí)生物的唯一依靠還是阿茲夫定 。
阿茲夫定屬于抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物 。此類藥物理論上是通過抑制病毒復(fù)制從而來對(duì)抗疾病發(fā)展。
阿茲夫定被真實(shí)生物視為具有廣泛適應(yīng)性和多種潛在適應(yīng)癥的藥物 。據(jù)招股書 ，真實(shí)生物共有14條管線，其中7條與阿茲夫定相關(guān) 。
在真實(shí)生物的構(gòu)想中 ，阿茲夫定和哆希替尼聯(lián)合可以治療非小細(xì)胞肺癌；還可以和pd-1聯(lián)合治療肝癌和結(jié)直腸癌；甚至可以單藥治療淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等。
但截至目前 ，阿茲夫定僅兩個(gè)適應(yīng)癥獲批，且都是附條件批準(zhǔn)上市 。
2021年7月 ，阿茲夫定獲國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)用于治療HIV感染 。據(jù)招股書 ，真實(shí)生物可在中國(guó)商業(yè)化銷售該適應(yīng)癥的阿茲夫定，但需開展三期臨床試驗(yàn) ，定期提交安全性報(bào)告 ，并在批準(zhǔn)后五年內(nèi)提交完整的三期臨床試驗(yàn)報(bào)告。
2022年7月，阿茲夫定再次獲附條件批準(zhǔn)，用于治療成人新冠病毒感染 。據(jù)招股書 ，真實(shí)生物據(jù)此獲得該適應(yīng)癥的商業(yè)銷售權(quán) ，但需開展阿茲夫定對(duì)SARS-CoV-2流行變種的藥效學(xué)研究，推進(jìn)臨床試驗(yàn) ，并在批準(zhǔn)后三年內(nèi)提交相關(guān)研究數(shù)據(jù) ，包括療效和安全性臨床數(shù)據(jù) 。
其中阿茲夫定新冠適應(yīng)癥在附條件獲批時(shí)引發(fā)爭(zhēng)議。
據(jù)招股書，阿茲夫定新冠病毒感染治療三期臨床采用多中心 、隨機(jī) 、雙盲、平行對(duì)照設(shè)計(jì) 。該臨床試驗(yàn)將在全國(guó)11個(gè)地點(diǎn)招募342名患者 ，并按1:1比例隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組 ，各組分別171人 。試驗(yàn)組患者接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，并每日服用5mg 阿茲夫定 ，最多持續(xù)14天。該劑量的有效性和安全性已在此前研究中驗(yàn)證。對(duì)照組患者根據(jù)政府診療指南接受標(biāo)準(zhǔn)治療 ，并服用安慰劑 。
該試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)為治療第7天和第14天的病毒載量變化 。次要療效指標(biāo)包括核酸轉(zhuǎn)陰、肺部陰影改善 、體溫正常化 、呼吸道癥狀及其他癥狀改善的比率及時(shí)間、血氧指標(biāo)變化 、對(duì)呼吸支持的需求情況。
據(jù)臨床試驗(yàn)有效性結(jié)果，阿茲夫定用于新冠病毒感染的三期試驗(yàn)在主要終點(diǎn)設(shè)定與實(shí)際報(bào)告重點(diǎn)之間存在不一致 。
據(jù)招股書 ，真實(shí)生物表示 ，在基線病毒載量不低于3 log10的患者中，實(shí)驗(yàn)組于治療第3天 、第5天和第7天的病毒載量下降幅度大于對(duì)照組 。兩組第5天的病毒載量變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)原本設(shè)定的主要終點(diǎn)為第7天和第14天的病毒載量變化，但最終結(jié)果卻重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了第3天和第5天（尤其是第5天）病毒載量下降的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 。這一做法容易被視為數(shù)據(jù)選擇性呈現(xiàn)（cherry picking）或事后分析（post-hoc analysis） 。在監(jiān)管審評(píng)和同行評(píng)審中 ，若未在試驗(yàn)前明確設(shè)定這些時(shí)間點(diǎn)作為關(guān)鍵觀察指標(biāo) ，可能需要額外解釋或補(bǔ)充數(shù)據(jù)。
此外，該試驗(yàn)的次要臨床結(jié)局未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 。據(jù)招股書披露 ，試驗(yàn)組與對(duì)照組在核酸轉(zhuǎn)陰率、肺部影像改善 、癥狀緩解 、血氧水平變化及對(duì)呼吸支持需求等次要療效指標(biāo)上 ，并無顯著差異 。
隨著新冠疫情退去，市場(chǎng)對(duì)新冠治療藥物的需求銳減。復(fù)星醫(yī)藥曾于2022年與真實(shí)生物達(dá)成阿茲夫定的商業(yè)化合作 。但到了2024年9月 ，復(fù)星醫(yī)藥已退回相關(guān)權(quán)益 。
據(jù)復(fù)星醫(yī)藥2022年年報(bào) ，2022年，阿茲夫定銷售超10億元。2023年起 ，該藥物銷量大幅下滑。據(jù)真實(shí)生物招股書 ，2023年，其僅復(fù)星醫(yī)藥一名客戶 ，2023年向復(fù)星醫(yī)藥銷售總額為3.44億元 。
2024年 ，真實(shí)生物前五大客戶占總收入的99.6%，其中復(fù)星醫(yī)藥占比99.2%，總銷售額為2.35億元 。在復(fù)星醫(yī)藥協(xié)議終止后 ，真實(shí)生物依據(jù)新經(jīng)銷協(xié)議向若干經(jīng)銷商銷售約13700瓶阿茲夫定片 ，實(shí)現(xiàn)收入人民幣190萬元。即阿茲夫定2024年年銷售額約2.36億元 。
阿茲夫定的身世隱藏不少秘密 。
據(jù)招股書，阿茲夫定最初由鄭州大學(xué)研發(fā)。北京興宇中科于2011年12月16日以4000萬元 ，買下了鄭州大學(xué)手中的阿茲夫定全部專利 。
但事實(shí)上 ，阿茲夫定還牽涉到跨國(guó)制藥巨頭羅氏的專利布局 。
據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，早在2002年 ，羅氏申請(qǐng)了一項(xiàng)治療丙肝（HCV）的藥物專利（專利號(hào)：ZL02811848.0） ，該專利涵蓋了阿茲夫定類似物，有效期20年（至2022年6月）。
而如今真實(shí)生物擁有的阿茲夫定的化合物專利申請(qǐng)于 2007 年 8 月 7 日 ，申請(qǐng)人為鄭州大學(xué)和河南省分析測(cè)試研究中心 ，第一發(fā)明人為常俊標(biāo)教授 。
阿茲夫定的化合物專利盡管落入羅氏的專利保護(hù)范圍，但并不影響自身的專利授權(quán) 。其中的的核心在于自由實(shí)施（Freedom to Operate ，簡(jiǎn)稱：FTO) 。
自由實(shí)施是指在不侵犯他人專利權(quán)的情況下 ，企業(yè)對(duì)技術(shù)自由地進(jìn)行使用和開發(fā)，并將利用該技術(shù)生產(chǎn)的產(chǎn)品或服務(wù)投入市場(chǎng) 。這意味著，盡管某項(xiàng)技術(shù)可能與已有專利存在重疊 ，但如果其新的專利權(quán)人在創(chuàng)造性、用途或其他方面作出了改進(jìn)或變更 ，就可能獲得獨(dú)立專利，并擁有市場(chǎng)化的權(quán)利 。
雖然羅氏在專利文獻(xiàn)中已證明阿茲夫定具備優(yōu)異的藥學(xué)活性 ，但由于常俊標(biāo)的專利在具體用途和適應(yīng)癥上有所拓展 ，羅氏無法阻止真實(shí)生物對(duì)HIV適應(yīng)癥的商業(yè)開發(fā)。反之，由于阿茲夫定在HIV適應(yīng)癥上的專利已由真實(shí)生物持有 ，即便羅氏曾研究過這一化合物 ，它也無法再自由實(shí)施HIV相關(guān)的應(yīng)用，喪失了FTO的主動(dòng)權(quán)。
按常規(guī)情況 ，在未來的某天 ，羅氏與真實(shí)生物之間或?qū)@阿茲夫定的專利權(quán)展開專利戰(zhàn)或通過交叉授權(quán)達(dá)成利益平衡 。但意外在2014年出現(xiàn) 。
羅氏于2014年將阿茲夫定化合物專利權(quán)轉(zhuǎn)讓至LIBO SCIENCE，而LIBO SCIENCE在2019年停止繳納專利費(fèi)用 ，原本專利期至2022年6月的羅氏阿茲夫定化合物專利于2020年被宣告無效。自此 ，真實(shí)生物的阿茲夫定可以自由實(shí)施（FTO），即阿茲夫定在羅氏手中成功“虎口奪食 ” 。
前述提及的北京興宇中科，不僅是真實(shí)生物上市重組前的控股股東 ，更是一家由真實(shí)生物創(chuàng)始人及大股東王朝陽掌控的企業(yè) 。這意味著 ，阿茲夫定專利從鄭州大學(xué)轉(zhuǎn)手至北京興宇中科，再到真實(shí)生物的完整路徑 ，實(shí)際上都在王朝陽的掌控之下。
但在真實(shí)生物的招股書中 ，王朝陽的身份被低調(diào)處理，僅以“王先生”的方式出現(xiàn) 。據(jù)招股書 ，截至真實(shí)生物上市前重組完成后 ，王朝陽通過三聯(lián)間接持股真實(shí)生物46.89% 。此外，三聯(lián)還通過Creative Summit再間接持股真實(shí)生物1.23%。
據(jù)天眼查 ，王朝陽曾5次獲限制消費(fèi)令 ，此前涉案總金額1580.13萬元 。
真實(shí)生物最初于2012年9月12日成立 。據(jù)招股書，截至成立日期 ，真實(shí)生物由北京興宇中科持股70% ，獨(dú)立第三方馮鐵骨持股20%，獨(dú)立第三方劉軍濤持股10%。其中，興宇中科由王朝陽持股95% ，王朝陽表親趙志文為行政便捷性作為代名人及代表王朝陽持股5% 。
2014年 ，馮鐵骨和劉軍濤退出 。真實(shí)生物由北京興宇中科和王朝陽分別持股80%和20%。
事實(shí)上，王朝陽的起家生意是礦業(yè)。據(jù)天眼查 ，王朝陽在2007年與人合伙創(chuàng)立了嵩縣聚鑫礦業(yè)有限公司并持股70％ ，該礦業(yè)公司注冊(cè)資本1000萬，實(shí)繳資本300萬人民幣 。截至目前已被注銷 。
王朝陽之所以跨界醫(yī)藥 ，因市場(chǎng)變化。鋼鐵 、有色 、化工等行業(yè)需求不足 ，生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)困難，迫使其尋找新出路 。由于缺乏制藥經(jīng)驗(yàn) ，王朝陽只能依靠專業(yè)團(tuán)隊(duì) ，通過資本運(yùn)作進(jìn)入醫(yī)藥行業(yè) 。
其中關(guān)鍵人物是真實(shí)生物如今的首席執(zhí)行官（CEO）兼首席科學(xué)官（CSO）杜錦發(fā)。據(jù)《平頂山日?qǐng)?bào)》報(bào)道，王朝陽身邊人表示 ，為請(qǐng)杜錦發(fā) ，王朝陽兩年半內(nèi)飛往美國(guó) 不下20次，甚至2014年春節(jié)都是在美國(guó)度過的 。王朝陽用真誠(chéng)感動(dòng)了杜博士，最終杜錦發(fā)同意回國(guó) 。
除了杜錦發(fā) ，王朝陽還邀請(qǐng)了黨群加入管理層。黨群目前擔(dān)任真實(shí)生物總裁兼首席商務(wù)官（CBO） ，是公司管理團(tuán)隊(duì)的“二號(hào)人物 ” 。據(jù)《平頂山日?qǐng)?bào)》，為邀請(qǐng)黨群等科學(xué)家加盟研發(fā)團(tuán)隊(duì) ，在上海 ，王朝陽每天凌晨4點(diǎn)多起床，堅(jiān)持等候陪同他們吃早餐 ，創(chuàng)造一切可利用的條件與他們溝通、交流 。
在杜錦發(fā)和黨群相繼加入后 ，真實(shí)生物繼續(xù)擴(kuò)充其科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì)，陸續(xù)吸納郭昌月 、王祥 、李磬、何如意等多位業(yè)內(nèi)人士。其中何如意在短暫任職后便離開 。界面新聞曾報(bào)道 ，何如意已加入揚(yáng)子江藥業(yè) ，出任首席醫(yī)學(xué)官 。
這些科學(xué)家的加入，當(dāng)然不僅僅是被王朝陽的誠(chéng)意所感動(dòng) ，更重要的是他們通過股權(quán)激勵(lì)獲得了真實(shí)生物的間接持股 ，從而形成利益綁定。
據(jù)招股書，截至真實(shí)生物上市前重組完成后，杜錦發(fā)通過Modern Target間接持股真實(shí)生物17.55% ，黨群通過Rising Kong間接持股真實(shí)生物0.82% ，王祥通過Top Access間接持股真實(shí)生物0.15%，郭昌月通過珍兆間接持股真實(shí)生物0.22%。
除了股權(quán)激勵(lì) ，真實(shí)生物高管的薪資也相當(dāng)優(yōu)厚 。據(jù)招股書 ，2024年，杜錦發(fā)的薪資、花紅 、津貼及實(shí)物福利共計(jì)500萬元 ，黨群的薪資 、花紅、津貼及實(shí)物福利共計(jì)344.4萬元 。此外 ，據(jù)招股書，截至2024年 ，何如意為真實(shí)生物非執(zhí)行董事 ，薪資 、花紅 、津貼及實(shí)物福利共計(jì)44.4萬元。
需要注意的是，真實(shí)生物董事會(huì)還有一位“面包師 ”王琳（男） 。王琳為真實(shí)生物執(zhí)行懂事和法定代表人 ，自2023年6月起擔(dān)任董事會(huì)辦公室主任 ，負(fù)責(zé)行政管理及協(xié)助董事長(zhǎng)制定集團(tuán)戰(zhàn)略及規(guī)劃 。王琳并無任何醫(yī)藥背景，其通過網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)于2015年8月畢業(yè)于鄭州大學(xué)會(huì)計(jì)專業(yè)。他的職業(yè)生涯中有一段食品零售行業(yè)經(jīng)歷 。據(jù)招股書，王琳通過采用新的“牛奶+面包”復(fù)合零售店模式 ，帶領(lǐng)當(dāng)時(shí)的公司銷售大幅增長(zhǎng) 。
